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Tipo do documento: Dissertação
Título: Autometátese da DL-Kavain e avaliação da atividade mutagênica em células somáticas de Drosophila melanogaster
Autor: Silva, Thais Teixeira da
Primeiro orientador: Martins, Francielle Alline
Primeiro coorientador: Sá, José Luiz Silva
Primeiro membro da banca: Martins, Francielle Alline
Segundo membro da banca: Taumaturgo, Idna de Carvalho Barros
Terceiro membro da banca: Magalhães, Janildo Lopes
Quarto membro da banca: Sá, José Luiz Silva
Resumo: A molécula de Kavain é o componente majoritário entre as cavalactonas presente em Piper methysticum G. Forster, apresenta atividades farmacológicas tais como: anticonvulsivas, analgésicas, ansiolíticas, antiepilépticos, antitrombóticas, anti-inflamatórias, antioxidante. O que leva ao interesse de sintetizar compostos a partir desta molécula, que poderão apresentar uma atividade melhorada. Este trabalho propôs sintetizar, via autometátese de olefinas, estes compostos, bem como avaliar o potencial efeito da Kavain sobre o DNA por meio do teste de mutação e recombinação somática (SMART) em Drosophila melanogaster. As sínteses foram realizadas utilizando o catalisador de Grubbs 2ª geração sob condições variáveis de temperatura, tempo e proporções de catalisador:Kavain e analisadas por RMN e CG-EM. No bioensaio, larvas de D. melanogaster em terceiro estágio dos cruzamentos padrão (ST) e de alta bioativação metabólica (HB) foram tratadas com diferentes concentrações da Kavain (32, 64 e 128 μg/mL) isoladas e em associação com DXR (0,125 mg/mL), ao completarem o ciclo, a ocorrência de manchas mutantes nas asas foi avaliada. Observaram-se os produtos esperados com proporção de catalisador:substrato de 1:1 mol, nas condições de 50°C por 48 e 96h. A conversão de substrato para a formação do estilbeno foi maior que para formação do bis(4-metoxi-6-vinil-2H-pirona), os dois produtos obtidos. É possível que o baixo rendimento do bis(4-metoxi-6-vinil-2H-pirona), ocorreu devido a coordenação dos grupos oxigenados da parte metoxi-pirona da Kavain ao centro metálico, formando um intermediário mais estável e menos favorável a formação do produto. A catálise deste trabalho foi interpretada relacionando às características do catalisador e substrato, especialmente eletrônicas e estéricas. Na descendência ST, a Kavain não apresentou efeito mutagênico ou recombinogênico. Já no cruzamento HB, atividade mutagênica foi observada nas concentrações de Kavain 64 e 128 μg/mL. Quando administrada em co-tratamento simultaneamente a DXR, no cruzamento ST, a Kavain 32 μg/mL inibiu (75,94%) a atividade mutagênica da DXR enquanto a 128 μg/mL potencializou o dano ao DNA em 33,04%. Já no cruzamento HB, observou-se indução (10,28%) e inibição (53,66%) do dano ao DNA nas concentrações de 32 e 64 μg/mL, respectivamente. O efeito mutagênico da Kavain e a observação de efeitos antagônicos dependente da concentração e da quantidade de enzimas metabólicas do complexo CYP450 quando em associação com a DXR ressaltam a importância da realização de testes toxicogenéticos a fim de garantir uma administração segura.
Abstract: The Kavain molecule is the major component among the cavalactones present in Kava (Piper methysticum G. Forst), exhibits different pharmacological activities, including: anticonvulsive, analgesic, anxiolytic, antiepileptic, antithrombotic, anti-inflammatory and antioxidant. What brings us to the interest of synthesizing compounds from this molecule, which may present an improved activity. The aim of this work was to synthesize these compounds by Self metathesis of olefins, as well as to evaluate the potential effect of Kavain on DNA by means of the mutation and somatic recombination test (SMART) in Drosophila melanogaster. In the bioassay, third-stage larvae derived from a standard (ST) cross and exhibiting high metabolic bioactivation (HB) were treated with different kavain concentrations (32, 64 and 128 μg/mL), alone and in combination with DXR (0.125 mg/mL), at the end of the cycle, the occurrence of mutant spots on the wings was evaluated. The expected products with catalyst: substrate proportion of 1: 1 mol were observed under conditions of 50 ° C for 48 and 96 hours. The conversion of substrate to the formation of stilbene was higher than for formation of bis (4-methoxy-6-vinyl-2H-pyrone), the two products obtained. It is possible that the low yield of the bis (4-methoxy-6-vinyl-2H-pyrone) occurred because of the coordination of the oxygenated groups of the methoxy pyrone part of the Kavain to the metallic center, forming a more stable intermediate and less favorable formation of product. The catalysis of this work was interpreted relating to the characteristics of the catalyst and substrate, mainly electronic and steric. . In ST offspring, kavain showed no mutagenic or recombinogenic effect. In the HB cross, mutagenic activity was observed at kavain concentrations of 64 and 128 μg/mL. When co-administered simultaneously DXR treatment, ST crossing the kavain 32 ug / mL inhibited (75.94%) of the mutagenic activity whereas the DXR 128 ug / ml potentiate DNA damage in 33.04%. Induction (10.28%) and inhibition (53.66%) of DNA damage were observed at the concentrations of 32 and 64 μg / mL, respectively. The mutagenic effect of kavain and the antagonic effects that depend on the concentration and amount of CYP450 complex metabolic enzymes when combined with DXR underscore the importance of toxicogenetic tests before new drugs are approved in order to ensure safe administration to the public.
Palavras-chave: Autometátese
Drosophila Melanogaster
Mutagênese
SMART
Área(s) do CNPq: CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Estadual do Piauí
Sigla da instituição: UESPI
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Citação: SILVA, Thais Teixeira da. Autometátese da DL-Kavain e avaliação da atividade mutagênica em células somáticas de Drosophila melanogaster. 2019. 66 f. Dissertação (Programa de Pós-graduação em Química) - Universidade Estadual do Piauí, Teresina.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
URI: http://localhost:8080/tede/handle/tede/166
Data de defesa: 9-May-2019
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